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α干扰素雾化治疗在新型冠状病毒肺炎中的合理使用及药学监护

发布时间:2020-03-25 15:32文字数:5270字

  摘要 中国武汉市爆发了由新型冠状病毒(2019-nCoV)引发的传染性肺炎,传染性强,目前尚无特效抗病毒药物。对于新型冠状病毒肺炎的治疗,现多个诊疗指南中均推荐包括 α 干扰素在内的抗病毒方案。本文对 α 干扰素可能的抗2019-nCoV 机制、静脉制剂雾化给药的空气动力学特点、特殊人群的给药方案、常见不良反应以及雾化产生的气溶胶潜在传播风险进行简要综述,旨在为新冠肺炎患者 α 干扰素雾化的合理使用提供参考。

  关键词 新型冠状病毒肺炎;α 干扰素;雾化吸入;药学监护

  2019 年 12 月以来,澳门太阳城赌城网址发生了新型冠状病毒(2019-novel coronavirus,2019-nCoV)的感染流行,截止至 2020 年 2 月 12 日,已累计确诊感染人数超过 4 万人,疫情防控形势十分严峻。目前对于2019-nCoV 尚无有效特异性抗病毒药物,为了在短时间内满足临床防治 2019-nCoV 迫切需求,国家卫健委先后发布了数个试行版本的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(以下简称“方案”)。其中对 于新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,后文简称“COVID-2019”)的治疗,第二至第六版“方案”中均推荐给予 IFNα 雾化吸入治疗。

  需要注意的是,澳门太阳城赌城网址尚无 IFNα 专用雾化制剂,注射剂品种包括重组人干扰素-α1b(IFN-α1b)、重组人干扰素-α2a(IFN-α2a)及重组人干扰素-α2b(IFN-α2b)。而聚乙二醇干扰素( PEG)为聚乙二醇与重组人干扰素 α 结合形成的长效干扰素,不可用于雾化治疗,故不在本文讨论范围。目前,国内使用的主要是 IFN-α1b 与 IFN-α2b,其中,IFN-α1b 基因由澳门太阳城赌城网址侯云德院士于 1982 年从健康中国人脐血白细胞中获得,是中国人机体主要抗病毒的 IFN 亚型,而 IFN-α2a 和 IFN-α2b 的基因来源于西方白种人。在黄种人群中 IFN-α2b 基因则是 α2 型干扰素的优势等位基因。

  本文主要针对 IFNα 在特殊人群中的给药剂量、静脉制剂雾化吸入的空气动力学特点、与其他常用雾化液之间的配伍、雾化中常见的不良反应等内容进行简要综述,以期为 COVID-2019 的治疗中IFNα 的药学监护提供参考。

  1 IFNα 可能的抗 2019-nCov 机制

  IFN 作为广谱抗病毒药物,本身并无抗病毒活性,其可以提升主要组织相容性复合体(MHC)I 抗原的表达,增加病毒抗原在感染细胞表面呈现,促进机体免疫系统对病毒感染细胞的识别,还可以 通过与细胞表面受体结合诱导(Interferon-induced transmembrane,IFITM)家族蛋白,干扰病毒包膜与宿主膜融合抑制多种胞膜病毒的感染,此外 IFN 还通过免疫调节增强包括 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞和细胞毒 T 淋巴细胞对靶细胞的特异细胞毒作用,遏制病毒的侵袭过程。

  2019-nCoV 与严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus, SARS-CoV)、中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome-Coronavirus,MERS- CoV)均属于冠状病毒 β 属,研究显示其与 SARS-CoV 存在约 70%的序列同源性,与 MERS-CoV 约 40%的序列同源性。目前对于冠状病毒的认识主要基于前期对于 SARS-CoV、MERS-CoV 的相关研究。

  郑阳[6]等通过生信分析研究发现利巴韦林和干扰素联合应用可通过干预多个信号通路中的位点起 到治疗 MERS-CoV 感染的作用。体外研究显示将 IFN 与利巴韦林加入感染 MERS-CoV 的恒河猴肾细胞系中,观察发现其较单独使用利巴韦林能够更为有效的抑制 MERS-CoV 的生长,此外恒河猴动物模型的体内研究同样显示其对预后的促进作用[7,8]。Loutfy 等[9]比较了联合 α 干扰素与单独糖皮质激素治疗 SARS-CoV 感染患者的临床效果,结果显示 α 干扰素治疗组的肺部影像缓解时间缩短 50%(P=0 .001),氧饱和度显著改善( P = 0.02)。

  2 特殊人群 IFNα 雾化的给药剂量

  “方案”中推荐对于 COVID-2019 的治疗,成人每次 500 万 U 或相当剂量,每日两次,其对于特殊人群的用法用量并未做详细描述。

  2.1 肝、肾功能不全患者

  肾脏分解代谢为 IFN 的主要消除途径,而胆汁分泌和肝脏代谢为其重要消除途径。因此, IFN 全身给药时,如血肌酐上升至 2 mg/dL(176.8μmol/L)以上时应予以停用,此外由于存在一定的肝毒性风险,肝功能不全者应谨慎使用。但有研究指出, 雾化吸入的 IFNα 基本上在肺中分解代谢[10] 。Maasilta 等[11]研究发现成人吸入 1 800 万 IU 的 IFN-α2b 后,血液中并未见检测出 IFNα,只有当剂量增加至 6 000 万 IU 或更高剂量后,部分患者血液中才可检测出 IFNα。因此相对于全身给药,雾化给药时 IFN 经肝肾消除的量要少的多、依赖性低,但建议治疗期间仍需监测不良反应的发生。

  2.2 妊娠期、哺乳期患者

  研究发现干扰素会阻止合胞滋养层的形成从而导致胎盘异常,对于妊娠期妇女干扰素应尽量避免 使用。此外,目前尚不确定 IFN 是否可以经乳汁分泌,且“方案”中提到对于疑似与感染患者暂停哺乳,因此建议哺乳期妇女应暂停哺乳。

  2.3 儿童

  关于儿童 IFNα 雾化时的剂量,《重组人干扰素-α1b 在儿科的临床应用专家共识》及《α 干扰素在儿科临床合理应用专家共识》中指出,雾化吸入 IFN-α1b:每次 1-2 μg/kg(轻型肺炎),每次 2-4 μg/kg(重症肺炎)或雾化吸入 IFN-α2b:每次 10 万-20 万 IU/kg(轻症肺炎),每次 20 万-40 万 IU/kg(重症肺炎),bid,疗程 5-7 d。浙江省发布的《儿童新型冠状病毒感染的肺炎诊疗指南》推荐,儿童患者雾化吸入 IFN-α2b 注射剂,对于普通型,每次 10 万-20 万 IU/kg,重型每次 20 万-40 万 IU/kg,bid, 疗程 5-7 d。需要注意是的,对于新生儿及 2 月龄以下小儿,因目前尚无雾化吸入重组人 IFNα 的临床研究报告,应谨慎使用。

  3 IFNα 静脉制剂雾化吸入的空气动力学

  雾化给药时药物微粒直径的大小决定了药物能否输送至靶向部位,从而直接影响药效。能沉积于 气道和肺部的雾化颗粒直径,应在 0.5-10 μm 之间,其中以 3-5 μm 最佳。由于澳门太阳城赌城网址暂无 IFN 专用雾化制剂,需要考虑以上几种静脉制剂雾化吸入时的空气动力学特征。此外, IFN 为基因重组蛋白, 雾化给药时是否会影响其分子结构及生物活性需要关注。一般认为,超声雾化时所产生的热量可能破 坏 IFN 活性,因此不建议选用超声雾化装置,可考虑选用射流式雾化器或振动筛孔雾化器。

  王雪等研究发现 IFN-α1b 注射液雾化后,雾滴粒子的粒径分布适合呼吸道药物递送,并可沉积于各级支气管、细支气管和肺部等部位。IFN-α1b 注射液雾化后直径为 1 μm 以上 IFNα 注射剂雾化给药的体内外研究均显示其良好的空气动力学特征和肺组织分布特点。

  4 IFNα 与雾化吸入药物的配伍

  新型冠状病毒肺炎患者治疗过程中,可能会涉及到联合使用其他一些雾化制剂,如 ICS、SABA 或 SAMA 等,其与 IFNα 配伍后是否可能影响雾化液的稳定性及 IFN 的生物活性需予以关注。当IFNα 与其他雾化药物配伍时,可能会出现 IFNα 及其辅料与其他雾化药物及其辅料之间发生相互作用,导致 IFNα 和或其他雾化药物发生物理化学降解或反应,使 IFNα 生物活性降低,从而影响 IFNα 和或其他雾化药物的临床疗效,甚至发生安全性问题。

  一项研究显示[20],IFN-α2b 分别与吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用布地奈德混悬液、硫酸特布他林雾化液配伍,雾化后冷凝液中药物结构均未发生改变,IFN-α2b 蛋白成分大部分保留, 但与吸入用异丙托溴铵溶液配伍雾化后冷凝液中药物结构发生改变,IFN-α2b 蛋白成分基本消失。另一项研究显示[21],IFN-α1b 分别与异丙托溴铵、硫酸特布他林配伍后,在室温(25 ℃)、自然光照射的情况下存放 0、l、4、12 h ,4 个时间节点雾化前与 0 h 相比,其外观、含量、纯度均未发生较大变化, IFN- α1b 有效成分生物学活性符合《中华人民共和国药典》。然而当其配伍雾化后, IFN-α1b 药效有一定程度损失,布地奈德含量有较大幅度降低。

  因此,建议临床治疗过程中 IFNα 最好单独雾化,尽量避免与其他雾化液合用可能导致的生物活性降低。

  5 IFNα 雾化吸入的常见不良反应

  IFN 常见不良反应包括发热、疲劳等常在用药初期出现、此外还可能出现头痛、肌痛、关节痛、食欲不振、恶心等不良反应[22]。一项研究[23]总结了 153 例次干扰素相关不良反应,其不良反应大多轻微而可逆,但也有部分为严重的,甚至是致死的反应,需要予以关注。但以上研究中, IFN 的给药方式基本上均为肌注给药。雾化吸入是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法,对于肺部感染的 治疗,具有局部药物浓度高、用药量少等优点,一般来说其全身不良反应较其他给药途径要少。

  一项研究比较了重组人干扰素 α1b 不同给药方式治疗儿童病毒性肺炎中的不良反应,结果显示肌注组患儿不良反应发生率为 7.59%,表现为发热、萎靡不振,而雾化组患儿未见明显不良反应发生。另一项多中心研究中,164 例毛细支气管炎患儿给予雾化吸入重组人干扰素 α2b 治疗,并未见明显呼吸道局部刺激症状及严重不良反应发生。《α 干扰素在儿科临床合理应用专家共识》中也指出儿童雾化吸入 IFNα 不良反应较少,常为一过性,一般不需对症处理。

  虽然 IFN 雾化给药显示较好的安全性,但仍需关注雾化治疗本身可能导致的不良反应,如气溶胶温度过低或密度过高等问题可能导致哮喘或其他呼吸系统疾病患者发生支气管痉挛、呼吸困难等。 此外,部分厂家 IFN-α2b 注射剂的辅料中含有苯甲醇等防腐剂,雾化时可能会导致呼吸道黏膜损伤, 诱发哮喘发作,应予以关注。

  6 IFNα 雾化中的气溶胶与感染风险

  目前认为 2019-nCoV 的传播途径主要是经呼吸道飞沫和密切接触传播,在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能。气溶胶的本质是能够悬浮在空中的液体或 固体颗粒,气溶胶传播是指飞沫混合在空气中形成气溶胶,吸入后导致感染,从理论上来说, 2019- nCoV 存在气溶胶传播的可能。

  而医疗机构中微生物气溶胶的来源中就包括雾化治疗在内的相关医疗操作,在雾化过程中直径<1 μm 的气溶胶通过布朗运动弥散至气管壁或肺泡后沉积,但其中大部分会随呼出气呼出。因此需警惕 IFN 雾化治疗过程中可能产生的微生物气溶胶,尽可能做好医疗防护和消毒工作,降低医护人员感染风险。

  7 IFNα 雾化治疗的药学监护

  目前针对 COVID-19 的治疗方案仍在不断摸索中,最新发布的第六版的“方案”中对于抗病毒治疗方案也较前几版作了较大调整。其中新增了磷酸氯喹、阿比多尔试用于抗病毒治疗,此外推荐的抗 病毒治疗药物中除干扰素外,均推荐疗程不超过 10 天。“方案”中特别提出,不推荐同时联合 3 种以上抗病毒药物,因此对于 COVID-19 的治疗,除重点关注本文中提及的特殊人群给药剂量、雾化装置、药物配伍以外,还应关注患者合并用药的影响。目前药品说明书、相关指南及文献中提及的IFNα 的药物相互作用主要是全身给药途径的相关研究,而前文中已指出 IFNα 雾化给药时血液中药物含量较小,因此并不能完全作为雾化给药时潜在药物相互作用的参考。此外, IFNα 注射剂由于需 2- 8℃贮存, 雾化时应尽量避免雾化液温度过低而引发患者气道痉挛、高反应性咳嗽等不良事件的发生。

  8 总结

  从 IFN 的抗病毒机制以及既往对于 SARS-CoV、MERS-CoV 的体内外及临床相关研究中推测其对于新型冠状病毒感染肺炎可能也有一定的疗效。中国临床试验注册中心显示, 2020 年 2 月 8 日华西医院已经注册了比较新型重组高效复合干扰素和 α 干扰素在治疗新型冠状病毒感染肺炎上的治疗效果的临床试验,期待能尽早发现干扰素在新冠肺炎治疗中的最佳方案。此外,由于 IFN 静脉制剂雾化给药的特殊性,从先前的研究结果来看,其基本可以满足有效的肺部沉积率、较好的临床有效性及安 全性。对于特殊人群应选择合适的雾化给药方案,尽量避免 IFN 与其他雾化液配伍,同时应警惕雾化过程中产生的微生物气溶胶潜在的传播风险。

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